Kanserleşme sürecinde değişikliğe uğrayan proteinler, uyarıcı ve baskılayıcı etkileri olanlar şeklinde başlıca iki grupta toplanabilirler. Uyarıcı proteinleri kodlayan onkogenler ve baskılayıcı proteinleri kodlayan tümör baskılayıcı genlerdeki bozukluklar kanser etyopatogenezinde önemli bir yere sahiptir…

Kanserleşme sürecinde değişikliğe uğrayan proteinler, uyarıcı ve baskılayıcı etkileri olanlar şeklinde başlıca iki grupta toplanabilirler. Uyarıcı proteinleri kodlayan onkogenler ve baskılayıcı proteinleri kodlayan tümör baskılayıcı genlerdeki bozukluklar kanser etyopatogenezinde önemli bir yere sahiptir. Kanser, somatik hücrelerdeki mutasyonlar sonucunda oluşmaktadır ve tek bir mutasyon hastalığın ortaya çıkması için yeterli değildir. Hücrede çok sayıda mutasyon oluşmasında, zaman ve mutajenlere maruz kalma önemli faktörlerdir. Ancak bundan daha önemlisi genom dengesizliği olarak adlandırılan durumdur. DNA onarımı enzimlerinde bozukluk olduğunda ortaya akan genom dengesizliği, mutasyonların yığılma sürecini hızlandırır. Genom dengesizliği olan bir hücrede bir de apoptoz mekanizması ile ilgili bir bozukluk oluşursa, hücre döngüsü hatalı DNA sentezine rağmen ilerlemeye ve hücre her döngüde eklenen yeni mutasyonlarla çoğalmaya devam eder. Kanserleşme sürecindeki en kritik eşik budur.

Onkogenler: Normal koşullarda hücre büyüme ve çoğalmasını uyaran proteinleri kodlayan genlere proto-onkogenler adı verilir. Proto-onkogenlerde bir bozukluk olduğunda ise onkogenler oluşmakta ve sonuçta kodlanan protein kanserli hücreye dönüşümde rol oynamaktadır. Onkogenler; büyüme faktörlerini, büyüme faktörlerinin reseptörlerini, Ras gibi reseptör sonrası efektör molekülleri, kinazları, transkripsiyon faktörlerini, hücre döngüsünü kontrol eden siklinler ve siklin bağımlı kinazları ve Bcl-2 gibi antiapoptotik proteinleri kodlar. Onkogenlerdeki mutasyonlar işlev kazandırıcı mutasyonlardır; yani proteinin daha fazla miktarda yapılmasına (ekspresyon artışı) veya denetimsiz şekilde sürekli aktif olmasına sebep olurlar.

Ekspresyon artışı, ya yapısal genin amplifikasyonu (yani çok sayıda kopyasının oluşması) ya da güçlü bir promotorun arkasına yerleşmesi sonucu oluşabilir. Normalden farklı işleve sahip bir protein ise yapısal gendeki bir nokta mutasyonu, delesyon veya translokasyonlar sonucunda oluşabilir. Onkogenlerdeki mutasyonların bir diğer özelliği de baskın olmalarıdır: yalnızca bir alelde mutasyon olması fenotipin ortaya çıkması için yeterlidir.

Tümör baskılayıcı genler

Tümör baskılayıcı genlerse, hücre büyümesi ve çoğalmasıyla ilgili yolakları denetleyen, baskılayan ve hatta gerektiğinde durduran proteinleri kodlar. Bunlar arasında protein ve lipit fosfatazlar, retinoblastoma proteini gibi hücre döngüsünü düzenleyici proteinler, p53 gibi apoptozu indükleyici proteinler ve CDL’ları baskılayan proteinler sayılabilir. Tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar işlev kaybettirici mutasyonlardır: proteinin yapılmamasına veya işlevini yapamamasına sebep olurlar. Ayrıca bu mutasyonlar çekinik özelliktedir: fenotipin ortaya çıkabilmesi için her iki alelde de mutasyon olması gerekir. Bu durumun bir istisnası dominant negatif p53 mutantlarıdır. p53 tetramer oluşturarak DNA’ya bağlanan bir proteindir ve bazen tek bir alelden kodlanan mutant, tetramerdeki diğer alt birimler normal olsa bile DNA’ya bağlanmayı bozabilir.

Kalıtsal özellik gösteren kanserlerde tümör baskılayıcı gen mutasyonları görülür. Bir aleldeki kalıtsal defektin hastalığa yatkınlık oluşturduğu kabul edilir çünkü ancak diğer aleldeki spontan bir mutasyon heterozigotlugun kaybına sebep olarak fenotipi ortaya çıkartacaktır.

Kanser hücrelerinin bazı eşsiz “unique” özellikleri şu şekildedir:

• Klonal orijin. Çoğu kanser hücresi tek bir anormal hücreden doğar. Bazı kanserler birden fazla sayıda malign klonlardan doğar. Bu klonlar ya bir saha hasarı “field defect” sonucu (dokunun birden fazla sayıda hücresi karsinojene maruz kalmasıyla) ya da bazı genlerdeki kalıtımsal defektler sonucu oluşurlar.

• İmmortalite. Çoğu normal hücrenin bölünme sayısı sınırlıdır. Kanser hücreleri ise sınırsız sayıda bölünürler (çoğalırlar) ve bitmez tükenmez miktarda hücre oluştururlar. İmmortalitenin mekanizmalarından biri kromozom uçları olan telomerlerdir. Hücre diferansiye olurken, çoğu normal hücre tipinde telomerler gittikçe kısalır. Fakat, kanser hücrelerinde ve stem hücrelerde telomerler telomeraz enziminin etkisiyle yenilenirler. Bu enzim normal olarak hücreler diferansiye olurken bir taraftan programlı bir şekilde gittikçe azalır. Tamamıyla diferansiye olmuş bir hücre istirahat “senescent” durumuna girer ve sonunda çoğalma kapasitesini yitirdiğinden ölür. Oysa, birçok kanser tipinde telomeraz etkinliğini sürdürür veya aktive edilir. Sonuçta, telomerlerin uzunluğu sabit kalır ve hücre sınırsız sayıda çoğalır (immortal kalır).

• Genetik instabilite. Bu durum, DNA tamirindeki ve DNA “mismatche”lerini tanımadaki defektlerden dolayıdır ve kanser hücrelerinin heterojen olmasına yol açar. Kanser hücreleri proliferasyon kontrol mekanizmalarına gittikçe daha az yanıt veren klonlar oluştururlar. Bu klonların ayrıca yabancı ortamlarda yaşama yeteneği de gittikçe artar ve böylece metastaz yaparlar.

• Kontakt inhibisyonun ve substratuma tutunarak büyüme özelliklerinin kaybı. Kültür ortamında büyüyen normal hücreler hücrelerin normalde yapıştığı substratuma yapışamazlarsa bölünemezler. Normal hücreler çoğalıp üzerinde büyüdükleri tüm yüzeyi tek tabaka halinde (“monolayer”) doldurduklarında (konfluent hale geldiklerinde) da bölünme özelliklerini kaybederler. Hatta besiyerleri bölünmeleri için gerekli tüm büyüme faktörleri ve diğer besin elemanlarını (nütrientleri) ihtiva etse bile bölünmezler. Kanser hücreleri ise, yarıkatı bir besiyerinde substratuma yapışmaya gereksinim duymadan bağımsız olarak bölünmeye (büyümeye) devam edebilirler. Hatta, hücre kültürlerinde birden fazla tabaka oluşsa bile büyümeye devam edebilirler.

• Proliferasyonun büyüme faktörlerinden ve nütrientlerden bağımsız olarak devamlı artışı. Bu durum kültür ortamındaki kanser hücrelerinin bir özelliğidir. Kanser hücreleri beslenmeleri için gerekli besin faktörlerini tüketmelerine rağmen büyümeye devam ettiklerinden aslında kendi kendilerini öldürmektedirler. Birçok hayvan türünün de bu şekilde davranması ilginçtir.

• Metastaz. Benign tümörlerde veya normal hücrelerde bulunmayan bir özelliktir. Metastaz, ekstrasellüler matrikse yapışmaktan sorumlu hücresel proteinlerin kaybı ya da anormalliklerinden, hücreler arası interaksiyonun bozukluğundan, hücrelerin bazal membrana tutunmalarındaki anormalliklerden, bazal membranın üretimindeki anormalliklerden, metaloproteaz gibi bazı enzimlerle (kolejenazlar) bazal membranın yıkılmasından dolayı gerçekleşir. Sorumlu proteinler keşfedildikçe ve onların mekanizmaları aydınlatıldıkça metastatik süreç daha iyi anlaşılacaktır.